当地时间2025年12月28日，美国内分泌学家乔尔·哈本纳因心脏病发作与世长辞，享年88岁。

图源：LASKER FOUNDATION

他的名字或许不为大众所熟知，但他留下的科学遗产——胰高糖素样肽-1（GLP-1），彻底改变了肥胖与糖尿病治疗的历史。以司美格鲁肽、利拉鲁肽为代表的GLP-1受体激动剂，如今已成为全球数亿患者的希望，被誉为“21世纪最重要的医学突破之一”。

如今，这位科学巨匠的传奇已落幕，他曾斩获被誉为“诺奖风向标”的拉斯克奖，但始终与诺贝尔生理学或医学奖擦肩而过，成为医学史上一段令人唏嘘的遗憾。

图源：The New York Times

乔尔·哈本纳的科研生涯充满了“意外之喜”，却也离不开他对未知领域的执着追求。20世纪70年代，当全球科学界聚焦于胰岛素研究时，乔尔·哈本纳另辟蹊径，将目光投向了与胰岛素作用相反的胰腺激素——胰高血糖素。他希望通过分离胰高血糖素基因，找到控制血糖的新途径，为糖尿病治疗提供新思路。

然而，就在研究即将进入关键阶段时，美国国立卫生研究院（NIH）突然颁布了一项临时禁令：由于担心重组DNA技术可能带来的伦理与安全风险，暂停所有针对温血动物的相关研究。这一禁令如同晴天霹雳，让乔尔·哈本纳的团队陷入了停滞，多年的研究积累似乎即将付诸东流。

“解决问题的办法，竟然需要一场真正的捕鱼远征。”乔尔·哈本纳后来在回忆这段经历时感慨道。困境之下，实验室的一位成员想起了曾为其他科学家提供研究样本的商业渔民，或许可以从冷血动物身上寻找突破口，因为禁令仅适用于温血动物，冷血动物的研究并未受限。在众多候选生物中，鮟鱇鱼进入了他们的视野：这种生活在深海的鱼类不仅体型庞大、容易获取，更重要的是它被渔民视为毫无经济价值的“垃圾鱼”，捕获后通常会被直接丢弃，这让样本采集几乎没有额外阻碍。没人能想到，这条浑身布满棘刺、相貌狰狞的丑鱼，会成为开启代谢医学革命的钥匙。

1987年，在对鮟鱇鱼胰高血糖素基因的研究中，乔尔·哈本纳意外发现了一个编码未知蛋白质片段的基因。这个与胰高血糖素结构相似的片段，仅在血糖升高时作用于胰腺的胰岛素分泌细胞，促使胰岛素释放，堪称“完美的糖尿病药物”。这一发现便是后来震惊医学界的GLP-1，当晚，乔尔·哈本纳半开玩笑地对妻子说：“我们今天有了一个有趣的发现，我要去斯德哥尔摩了”，彼时的他或许已经预见了这个发现的重大意义。这个偶然的发现，真的在数十年后改变了肥胖、糖尿病等代谢疾病的治疗格局，影响着全球超过十亿人的健康。

在GLP-1被发现后，乔尔·哈本纳和他的团队开始尝试将其应用于人体。然而，实验中出现了意外的副作用——许多受试者出现了严重的恶心，不得不减少剂量。这种副作用在当时被视为一种阻碍，但随着时间的推移，科学家们逐渐意识到，这其实是一个巨大的机遇。恶心和食欲减退，意味着GLP-1能够减缓胃排空，从而减少食物的摄入。这一发现，让GLP-1在减肥领域的潜力逐渐显现。随着研究的深入，科学家们发现GLP-1不仅能够调节血糖，还能够通过中枢神经系统抑制食欲，减少食物的摄入量。这种双重作用机制，使得GLP-1成为一种理想的减肥药物。

最初的GLP-1药物面临着诸多挑战，例如半衰期短、需要频繁注射等问题。但科学家们并没有放弃，他们通过一系列的结构修饰和技术创新，逐步克服了这些难题。从乔尔·哈本纳发现GLP-1，到后来的科学家们将其转化为临床药物，这场跨越三十年的科学接力，终于完成了从基础研究到临床应用的华丽蜕变。

近年来，基于GLP-1的药物迅速走红，成为医学界的焦点。这些药物不仅能够有效控制血糖，还能够显著减轻体重。对于全球近42%的肥胖症患者来说，这些药物提供了首个安全有效的减肥途径。它们还被研究用于治疗脂肪肝、睡眠呼吸暂停、肾衰竭和心脏病并发症等多种疾病，展现出巨大的应用前景。

降糖

GLP-1通过激活胰岛β细胞上的GLP-1受体（GLP-1R），促进胰岛素的分泌。这一过程依赖于血糖水平，即只有在血糖升高时，GLP-1才会刺激胰岛素的释放，从而有效降低血糖，同时避免低血糖的发生。此外，GLP-1还通过作用于胰岛α细胞，抑制胰高血糖素的分泌，进一步稳定血糖水平。GLP-1通过延缓胃排空，减少食物在胃中的快速通过，从而降低餐后血糖的急剧上升风险。

图1 GLP-1在胰腺α、β和δ细胞中的降糖机制

这一机制解决了传统糖尿病治疗药物的诸多局限性。传统药物如胰岛素和磺脲类药物虽然能够有效降低血糖，但存在低血糖风险和体重增加等副作用。GLP-1类药物通过其独特的葡萄糖依赖性机制，避免了低血糖的发生，同时还能减轻体重。这种机制的创新，不仅提高了治疗的安全性，还为糖尿病患者提供了一种更为全面和有效的治疗选择。

食欲调节

GLP-1能够穿过血脑屏障，直接作用于下丘脑的食欲调节中枢，激活POMC/CART神经元，抑制NPY/AgRP神经元，从而增强饱腹感，减少食物摄入。这种中枢神经系统的作用机制，结合GLP-1在胃肠道的外周作用，通过激活迷走神经进一步调节胃肠道的运动和分泌，使得GLP-1在控制食欲和体重管理方面表现出色。

保护心血管

GLP-1通过激活内皮型一氧化氮合酶（eNOS），增加一氧化氮（NO）的生成，从而促进血管舒张，改善内皮功能。同时，GLP-1还具有显著的抗炎作用，能够抑制炎症因子的表达，减少炎症反应，从而降低心血管疾病的风险。

保护神经系统

GLP-1通过激活CREB信号通路，减少氧化应激，保护神经细胞免受损伤。此外，GLP-1还能够促进神经细胞的增殖和分化，改善认知功能，为阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病带来了新的希望。

2024年，拉斯克临床医学研究奖正式揭晓，包括乔尔·哈本纳在内的三位科学家共同获奖，表彰他们“发现和开发基于GLP-1的药物，彻底改变了肥胖的治疗”。拉斯克奖被誉为“诺贝尔生理学或医学奖的风向标”，在过去20年里，已有32位拉斯克奖得主随后斩获诺奖，这一荣誉让全球科学界纷纷猜测，GLP-1相关研究是否将在未来几年登上诺奖殿堂。然而，对于乔尔·哈本纳而言，这份荣耀或许难以弥补未能获得诺奖的遗憾，这位开启了整个领域的科学先驱，永远失去了站上诺奖领奖台的机会。

尽管未能获得诺奖，但乔尔·哈本纳的科学贡献早已得到全球医学界的认可。他发现的GLP-1不仅催生了多款重磅药物，更建立了代谢疾病治疗的全新范式，让肥胖从“生活方式问题”转变为可通过药物干预的“疾病”，这一理念的转变拯救了无数被肥胖相关并发症困扰的患者。如今，GLP-1相关药物已在全球100多个国家获批上市，累计惠及超过2500万患者，创造了千亿级的市场规模，更推动了代谢医学领域的蓬勃发展。正如一位医学评论家所言：诺奖的缺失无法磨灭乔尔·哈本纳的贡献，他的名字早已与GLP-1紧密相连，刻在了医学进步的历史丰碑上。

如今，GLP-1类药物凭借其在多个疾病领域的广泛应用，已成为医学领域中极具价值的多功能药物。它不仅为全球42%的美国肥胖症患者提供了首个安全有效的减肥途径，有效降低了心血管疾病风险，还能治疗糖尿病，并对脂肪肝、睡眠呼吸暂停、肾衰竭等并发症起到改善作用。并且，这类药物的应用范围仍在拓展，全球制药企业纷纷投身于更高效版本的研发，其在其他疾病治疗中的潜力正被持续探索。正如拉斯克奖委员会在颁奖词中所言，乔尔·哈本纳等人开创了体重管理的新时代，打破了“肥胖是意志力薄弱”的偏见，让人们认识到肥胖是遗传、代谢等多重因素作用的结果，为无数患者带来了希望。

乔尔·哈本纳的学术生涯硕果累累，荣誉等身。从1971年进入麻省总医院，到2023年退休，半个多世纪里，他始终坚守科研一线，从未放弃对科学的追求，继续在非接触病人的岗位上推进研究。

在同事眼中，乔尔·哈本纳是一个充满热情与创造力的人。“和他一起开实验室会议，简直就像灵感迸发，如同流星从他脑子里喷涌而出”，曾领导GLP-1发现后续研究的德鲁克博士如此回忆。而他本人却总是用“偶然”形容自己的成就：偶然从事DNA研究，偶然启动糖尿病研究，偶然选择鮟鱇鱼作为实验对象，甚至GLP-1的减重功效也是偶然发现。但这份“偶然”的背后，是他对学术研究的极致热爱、对传统路径的勇敢突破，以及面对困难时的坚持不懈。

乔尔·哈本纳的离去，带走了一位医学巨匠的智慧与热情，却留下了惠及全球数十亿人的科研遗产。GLP-1的发现与应用，不仅是医学史上的重要里程碑，更诠释了科学探索的真谛，在未知的领域中，以好奇心为指引，以坚持为基石，那些看似偶然的瞬间，终将汇聚成改变世界的力量。这位用一生践行科研初心的科学家，将永远被铭记在医学发展的史册中，他的精神也将继续激励着后来者在探索健康奥秘的道路上不断前行。

参考文献

[1]ZHENG Z, ZONG Y, MA Y, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor: mechanisms and advances in therapy[J]. Signal Transduct Target Ther, 2024; 9(1): 234. DOI: 10.1038/s41392-024-01931-z.

[2]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551568/

[3]https://www.nytimes.com/2026/01/09/health/joel-habener-dead.html

[4]https://news.harvard.edu/gazette/story/2025/05/how-a-fishing-expedition-helped-lead-to-glp-1/

来源：医学论坛网

编辑：薄荷

审核：梨九

排版：蓝桉

封面图源：The New York Times