癌症细胞免疫疗法中，有一款名为嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的治疗方式是一种被传为“神药”的存在，它在很多血液肿瘤患者中展现了惊人的潜力，甚至让部分濒临绝境的患者获得了长期生存的机会。但是这款疗法的副作用可能危及生命，并且在实体瘤中反应平平。
不过细胞免疫疗法不只CAR-T这一种。近年来，另一款T细胞受体（TCR）工程化T细胞疗法在对付实体瘤方面取得了令人鼓舞的突破，为肝癌、黑色素瘤、滑膜肉瘤等难治性癌症患者带来了新的希望，让我们今天跟随康和源免疫之家的脚步来一起了解这款“未来之星”-TCR-T细胞疗法。
什么是TCR-T细胞疗法
TCR-T细胞疗法是一种创新性的过继性细胞疗法，它利用T细胞受体（TCR）的特异性来识别和靶向由主要组织相容性复合体（MHC）分子所呈递的肿瘤抗原，从而使T细胞能够识别并摧毁恶性肿瘤细胞。
生命奇迹：晚期胰腺癌患者的重生
凯西·威尔克斯（Kathy Wilkes）于2018年被诊断出患有胰腺癌。几年之内，她几乎没有选择。手术、放疗和八轮化疗都无济于事，肿瘤已经扩散到她的肺部。当时71岁的凯西住在佛罗里达州，她得知一种突变的蛋白质正在推动她的肿瘤生长。这种称为KRAS的蛋白质在95%的胰腺癌病例、40%的结肠癌病例和33%的肺癌病例中表达。
几经波折后，凯西找到了一位倡导TCR-T细胞疗法的医生埃里克·特兰（Eric Tran）。于是凯西于2021年6月14日开始接受治疗。而就在她接受工程化T细胞输注一个月后，她肺部的肿瘤缩小了67%。三个月后，肿瘤甚至进一步萎缩。
截至2022年，TCR-T细胞疗法已成功控制凯西的病情长达一年。这对凯西本人、她的亲友以及所有坚信此类细胞与基因疗法前景的人们而言，无疑是值得庆慰的时刻。
TCR-T的核心之一：肿瘤抗原
毫无疑问，肿瘤抗原作为治疗靶点，是TCR-T细胞治疗中最重要的组成部分之一。在过去的40年里，已经鉴定出许多肿瘤相关或肿瘤特异性抗原。理想的肿瘤抗原应具有肿瘤特异性，以提高有效性并最大限度地减少毒性。近年来，人们发现或研究了许多新的抗原和具有挑战性的靶向抗原，以增强我们对肿瘤抗原的理解。
过表达的肿瘤抗原在肿瘤中高表达，但在健康组织中表达水平较低。过表达的肿瘤抗原可以被TCR-T细胞靶向以消除肿瘤细胞，诸如肾母细胞瘤基因1（WT1）和黑色素瘤优先表达抗原（PRAME）等过表达肿瘤抗原已成为重要治疗靶点，并在多项TCR-T临床试验中得到验证。
全球首款TCR-T疗法-TECELRA
黑色素瘤相关抗原A4（MAGE-A4）属于癌睾抗原MAGE蛋白家族，MAGE-A4在多种实体癌中表达，包括滑膜肉瘤（SS）、黏液样/圆细胞脂肪肉瘤（MRCLS）、非小细胞肺癌（NSCLC）、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）以及卵巢癌、尿路上皮癌、黑色素瘤和胃食管癌。
TECELRA（afami-cel）是一种针对黑色素瘤相关抗原A4（MAGE-A4）的TCR-T细胞疗法，2024年8月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗曾接受过化疗、携带HLA-A02:01P、-A02:02P、-A02:03P或-A02:06P等位基因，且经FDA批准或认可的伴随诊断设备检测确定肿瘤表达MAGE-A4抗原的不可切除或转移性滑膜肉瘤成人患者。
临床疗效显著
一项afami-cel在表达MAGE-A4的复发/难治性转移性实体瘤患者中的1期试验（NCT03132922）结果显示：38名接受afami-cel输注的患者，实现24%的客观缓解率（ORR），即9例患者肿瘤实现缩小，均为部分缓解（PR），另有19名患者病情稳定未进展（SD）。疾病控制率飙升至74%，意味着四分之三的患者病情获得有效控制。
两位滑膜肉瘤患者病例
在这项试验中，报告了两例症状得到改善的滑膜肉瘤患者病例。
病例1是一名42岁患者，肿瘤病灶在基线时负荷巨大，目标病灶的最长直径之和为21.4cm，而在afami-cel输注第12周，转移病灶出现明显消退，目标病灶的最长直径之和减少约45%，展现出卓越的治疗反应。
病例2是一名53岁患者，他的疗效更为惊人！肿瘤病灶在基线时目标病灶的最长直径之和高达24.0cm，然而在afami-cel输注第6周，便观察到左心尖胸膜转移瘤消退，更令人欣喜的是，左肺转移完全缓解，减少约为81%。
这项试验的数据尤其是两例病例报告清晰地展现出了表达MAGE-A4的afami-cel在转移性滑膜肉瘤中的治疗潜力。
TCR-T细胞优势
虽然TCR-T细胞疗法相较于CAR-T细胞疗法获批上市的产品较少，但针对多种抗原进行的大量试验均证明TCR-T细胞疗法是一种更具前景的实体瘤治疗策略。相较于CAR-T细胞，TCR-T细胞优势如下：
1.TCR-T细胞对肿瘤细胞中抗原水平的敏感性更高，且不仅能识别表面抗原，还能识别细胞内抗原，使其可适用于更广泛的肿瘤类型。
2.在实体瘤的复杂微环境中，TCR-T细胞可能展现出更强效力，因其可与MHC呈递的抗原相互作用，从而促进更深的肿瘤浸润并增强在肿瘤组织内的活性。
3.与CAR-T疗法相比，TCR-T细胞疗法的副作用（如细胞因子释放综合征）发生率可能更低。
挑战与突破：晚期肝癌患者的治疗案例
2025年9月23日，上海研究人员分享的一项靶向HBsAg的TCR-T疗法用于晚期肝细胞癌（HCC）患者的病例报告同样清晰的证明TCR-T细胞疗法可能是晚期肝细胞癌患者的潜在治疗策略。
这位患者是一名61岁男性，有慢性乙型肝炎病史。曾于2018年4月接受了腹腔镜肝肿瘤切除术，经过病理证实为肝细胞癌。本应随着春天的到来而暖洋洋的身体，此刻却如坠冰窟。哪怕现实难以接受，他也不得不和其他患者一样开始接受治疗。但是尽管术后坚持抗病毒治疗，但病魔在四年后（2022年夏）还是出现了转移的迹象。为了控制病情，他几乎尝试了所有先进的疗法：精准的放疗、肝动脉输注化疗、各种靶向药和免疫药。他努力地配合着每一次治疗，然而2024年7月的检查结果依然令人沉重：癌症扩散到了颈部、肺部甚至骨骼。
带着最后的希望，他于2024年7月参与了前沿的靶向HBsAg的TCR-T细胞治疗临床试验。治疗过程异常艰辛，他经历了高烧、寒战、血压不稳和肾功能波动等强烈的反应。幸运的是，在医护团队的精心守护下，他闯过了最危险的急性期，这些剧烈反应在两周后逐渐平息。
而他的治疗也终于见到了效果：回输6周后，影像学检查显示颈部淋巴结和肺部转移灶缩小，肿瘤标志物短暂下降，尤其是乙肝表面抗原几乎清零，这显示了TCR-T细胞疗法的有效性。
但是，这种疗效并没有持续很久。患者骨转移灶出现进展，同时还出现了脑梗死。后续的姑息性化疗和因血管堵塞所需的支架手术，也未能扭转局面。最终身体功能逐渐衰退，在2025年2月，选择临终关怀，两周后去世。
这项病例表明，靶向HBsAg的TCR-T细胞疗法在晚期肝细胞癌中具有一定的疗效，且安全性特征可耐受。但仍需进一步的研究以提高其治疗效果。
TCR-T疗法的局限
从上海研究人员报告的病例中我们不难发现，TCR-T细胞疗法在实体瘤治疗中取得了有效的进展，然而，也有局限性。
TCR-T细胞疗法的主要局限性在于其抗原识别依赖于主要组织相容性复合体（MHC）分子。因此，疗效受患者特定的人类白细胞抗原（HLA）谱影响，需要根据HLA相容性进行个体化细胞改造。这为TCR-T细胞的广泛应用带来挑战。
肿瘤也可能通过下调或丢失HLA表达而对TCR-T细胞疗法产生耐药性，这种抗原呈递机制的损伤会使肿瘤对TCR-T细胞"不可见"，从而增加复发风险并降低疗效。
并且TCR-T细胞疗法可能也会出现严重安全性问题，可能导致患者出现严重不良反应甚至死亡。
还有一个重要挑战是治疗成本。目前美国已获批的TCR-T疗法一次治疗费用高达72.7万美元（约520万人民币），这对普通患者来说是巨大负担。
因此，TCR-T细胞疗法的未来发展还需要进一步的研究和临床经验。
结语
TCR-T细胞疗法在癌症治疗中显示出巨大的潜力，并取得了显著的临床成功，为晚期实体瘤患者带来了前所未有的希望。虽然这种疗法仍处于发展阶段，但已有的临床成果令人鼓舞。尽管挑战持续存在，但TCR-T细胞疗法在癌症治疗中的未来仍然充满希望。相信在持续不断的研究下，最终将为癌症患者提供更精确和个性化的治疗选择。
