人表皮生长因子受体2（HER2）是乳腺癌重要的驱动基因，也是靶向治疗的重要靶标，目前主要基于免疫组化（IHC）检测表达水平并辅以原位杂交（FISH）检测技术检测基因扩增状态，从而分为HER2阳性和HER2阴性两大类。传统抗HER2靶向治疗主要以HER2阳性为依据，因此仅约10-20%的乳腺癌患者能够从靶向治疗中获益。随着新型抗体药物偶联物（ADC）的问世，打破了传统抗HER2靶向治疗依赖于HER2过表达或基因扩增的局面，重塑了传统抗HER2治疗格局，推动低表达（HER2 low）和超低表达（HER2 ultralow）成为乳腺癌独立治疗靶点，不但为传统“HER2阴性”患者开辟了靶向治疗新路径，也扩大了抗HER2治疗获益人群。
01.HER2 low和HER2 ultralow定义
目前，国内外对于HER2 low和HER2 ultralow乳腺癌的概念主要参考DESTINY-Breast 04（DB04）和DESTINY-Breast 06（DB06）研究的入组标准，即HER2 low定义为IHC 1+或IHC 2+且FISH阴性，HER2 ultralow定义为IHC 0伴≤10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色[1、2]。欧洲医学肿瘤学会（ESMO）2023年发布的《ESMO expert consensus statements (ECS) on the definition, diagnosis, and management of HER2-low breast cancer》和中国临床肿瘤学会（CSCO）2025年发布《乳腺癌诊疗指南2025》均已新增了HER2 low和HER2 ultralow概念，以更好地指导HER2检测结果的表达，实现HER2表达状态更精准的分层（图1、图2）[3、4]。
图1 ESMO指南关于HER2 low和HER2 ultralow定义
图2 CSCO指南关于HER2 low和HER2 ultralow定义
02.HER2 low和HER2 ultralow治疗原则
虽然HER2表达状态新增了HER2 low和HER2 ultralow两个分类，但并不是将HER2 low和HER2 ultralow定义为HER2表达状态的新亚型。目前国内外指南对于HER2表达状态依然采用二分类法，即阳性和阴性，而HER2 low和HER2 ultralow归类于HER2阴性[3、4]。因此，HER2 low和HER2 ultralow乳腺癌患者的初始治疗方案还是推荐基于分子分型（Luminal A型、Luminal B型、HER2阳性型、Basal-like型）框架，即激素受体阳性（HR+）且HER2 low/ultralow患者，参照Luminal A型和Luminal B型治疗方案，推荐CDK4/6抑制剂为主的内分泌治疗或紫杉为主的化疗，CDK4/6抑制剂治疗失败后，可考虑ADC药物；激素受体阴性性（HR-）且HER2 low/ultralow患者，参照Basal-like型治疗方案，推荐化疗或化疗联合免疫治疗，一线治疗失败后，应首选ADC治疗（图3、图4）[4、5]。
图3 HER2低表达HR+晚期乳腺癌患者的治疗路径
图4 HER2低表达HR-晚期乳腺癌患者的治疗路径
03.HER2 low和HER2 ultralow临床研究
德曲妥珠单抗（T-DXd）是新一代ADC药物，在临床前研究中表现出对于HER2 low肿瘤的潜在治疗作用。DESTINY-Breast 04研究是首个在HER2 low人群中验证T-DXd疗效的Ⅲ期临床试验，该研究入组了557例既往接受过一线或二线化疗的HER2 low不可切除/转移性乳腺癌患者，按2:1随机分配到T-DXd组或医生选择的化疗组（TPC，如卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇）[1]。结果显示，中位随访18.4个月（数据截至2022年1月11日），在总人群中，T-DXd组的中位无进展生存期（mPFS）相较于TPC组显著延长4.8个月（9.9个月vs 5.1个月，HR=0.50），中位总生存期（mOS）显著延长6.6个月（23.4个月vs 16.8个月，HR=0.64）（图5、图6）[1]。基于该研究的结果，美国FDA于2022年8月批准T-DXd用于经治失败的、不可切除或转移性HER2 low乳腺癌患者。中国NMPA于2023年7月批准T-DXd用于既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2 low成人乳腺癌患者。
图5 DESTINY-Breast 04研究（中位随访18.4个月）PFS
图6 DESTINY-Breast 04研究（中位随访18.4个月）OS
另外，DB04研究已公布了长期随访数据，中位随访32.0个月（数据截至2023年3月1日），在总人群中，T-DXd组和TPC组mPFS分别为8.8个月和4.2个月（HR=0.36），mOS分别为22.9个月和16.8个月（HR=0.69），再次证实T-DXd在HER2 low晚期乳腺癌中的卓越疗效与持久生存获益（图7、图8）[6]。
图7 DESTINY-Breast 04研究（中位随访32.0个月）PFS
图8 DESTINY-Breast 04研究（中位随访32.0个月）OS
在DB04研究的基础上，DESTINY-Breast 06研究进一步扩大HER2治疗获益人群（HER2 ultralow），证实了T-DXd可使HER2 ultralow人群获益。DESTINY-Breast 06研究是一项全球、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，共入组了866例既往接受过≥一线内分泌治疗且未接受过化疗的晚期乳腺癌患者，按1:1随机分配至T-DXd组或TPC组（如卡培他滨、白蛋白紫杉醇、紫杉醇）[2]。结果显示（数据截至2024年3月18日），研究已达到主要终点，在HR+/HER2 low人群中，T-DXd组的PFS相比TPC组显著延长5.1个月（13.2个月 vs 8.1个月，HR=0.62）（图9）。另外，在HER2 ultralow人群中，T-DXd组也展现出了获益趋势（13.2个月 vs 8.3个月，HR=0.78）（图10）[2]。该研究的疗效数据突破了HR+/HER2 low乳腺癌患者的内分泌治疗困境，并且HER2 ultralow人群与HER2 low人群获益一致，有望进一步拓展德曲妥珠单抗的治疗获益人群，为更多患者带来治疗希望。
图9 DESTINY-Breast 06研究HR+/HER2 low人群PFS
图10 DESTINY-Breast 06研究HR+/HER2 ultralow人群PFS
04.小结
随着DESTINY-Breast 04与DESTINY-Breast 06研究的突破性进展，乳腺癌HER2表达的诊疗边界被重新定义，HER2 low及HER2 ultralow已成为乳腺癌精准治疗的关键靶标。据统计，45%~55%的乳腺癌呈现HER2 low状态，提示约半数乳腺癌患者可获益于针对HER2的靶向治疗，打破了仅HER2阳性乳腺癌患者可获益于抗HER2靶向治疗的局限，大大扩展了抗HER2治疗获益人群[5]。然而，目前在HER2 low/ultralow的检测和诊断上仍存在诸多挑战，未来的研究需要进一步优化HER2的检测方法，能更加准确地识别HER2 low/ultralow乳腺癌，为患者提供更加精准、个性化的治疗方案[7]。
参考文献
[1] New England Journal of Medicine,2022,387(1): 9-20.
[2] England Journal of Medicine,2024,391(22):2110-2122.
[3] ESMO expert consensus statements (ECS) on the definition,diagnosis,and management of HER2-low breast cancer
[4]乳腺癌诊疗指南（2025版）
[5]人表皮生长因子受体2低表达乳腺癌临床诊疗共识（2022版）
[6] Nature Medicine,2025: 1-9.
[7]乳腺癌HER2检测指南（2024版）
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