银屑病俗称牛皮癣，是一种广泛流行的由系统性免疫介导的炎症性皮肤病，临床表现以红斑、鳞屑为主，全身均可发病，以头皮、四肢较为常见。根据银屑病的临床特征，可分为寻常型、脓疱型、红皮病型及关节病型，其中90%以上为寻常型。寻常型银屑病进一步又可分为点滴状和斑块状2型。
一，氘可来昔替尼的简介
氘可来昔替尼是一种小分子化药物，主要作用机制是作为酪氨酸蛋白激酶TYK2的抑制剂。TYK2（酪氨酸蛋白激酶2）是一种酪氨酸激酶，它在多种信号传导途径中扮演关键角色，尤其是在涉及炎症和免疫反应的路径中。氘可来昔替尼通过抑制TYK2的活性，能够干预这些信号传导途径，从而减少炎症反应，减少疾病活动，改善相关症状。这种药物已被批准用于治疗斑块状银屑病，一种常见的皮肤自动免疫性疾病，于2023年10月18日在美国首次获批上市。
作用机制详细解析
1. TYK2的功能与目标
TYK2（酪氨酸蛋白激酶2）是一种非受体酪氨酸激酶，属于Janus激酶（JAK）家族。TYK2酶在多种生物过程中发挥作用，包括：
信号转导: TYK2参与多种细胞因子（如IL-12、IL-23和I型干扰素）的信号传导，这些细胞因子在免疫反应和炎症中起重要作用。
免疫调节: TYK2通过传递信号影响免疫细胞的活化和功能，尤其是在T细胞和自然杀伤细胞的活化、增殖和分化中起关键作用。
炎症反应: TYK2的活性与多种炎症性疾病的发生发展密切相关，包括银屑病、类风湿性关节炎等。
2. 氘可来昔替尼的靶向抑制
氘可来昔替尼通过特异性抑制TYK2酶的活性，干扰其对下游信号分子的磷酸化和激活。该药物通过与TYK2的ATP结合位点竞争，阻断其激酶活性，从而抑制TYK2介导的信号通路。这导致下游信号分子的失活，特别是涉及STAT（信号转导和转录激活因子）蛋白的失活。STAT蛋白在细胞核内调控多种与炎症和免疫反应相关的基因表达。
3. 分子机制
抑制酪氨酸激酶: Deucravacitinib通过与TYK2的活性位点结合，阻止其对特定底物的磷酸化，进而抑制其激酶活性。
信号阻断: 抑制TYK2导致下游信号分子如STAT的失活，减少了STAT介导的基因转录，影响到细胞增殖、存活和炎症反应相关基因的表达。
减少细胞因子信号: 通过阻断IL-12和IL-23等细胞因子的信号传导，减少Th1和Th17细胞的活化和分化，这些细胞在斑块状银屑病等皮肤炎症中发挥关键作用。
4. 临床应用
氘可来昔替尼的批准上市主要针对斑块状银屑病，一种具有明显炎症和免疫反应异常的皮肤病。通过抑制TYK2，氘可来昔替尼能够有效减少皮肤炎症和异常增生的表皮细胞增生，从而改善病情。
5. 药物优势
选择性抑制: 相比于泛JAK抑制剂，氘可来昔替尼的选择性更高，理论上减少了不良反应，提高了治疗的安全性和特异性。
改善症状: 通过特异性抑制TYK2相关的信号通路，氘可来昔替尼能够显著改善皮肤病变，减轻患者的症状。
二，氘可来昔替尼的临床试验数据分享
氘可来昔替尼，商品名为颂狄多，是一种全球首个口服TYK2变构抑制剂，主要用于治疗中重度斑块状银屑病。近年来，氘可来昔替尼的临床研究进展迅速，为银屑病患者带来了新的治疗选择。以下是关于氘可来昔替尼最新临床研究进展的详细介绍：
1、临床试验结果
关键性III期临床试验：
POETYK PSO-1和POETYK PSO-2是两项全球多中心、随机、双盲III期研究，旨在评估氘可来昔替尼（6 mg，每日一次）对比安慰剂和阿普米司特（30 mg，每日两次）用于治疗中重度斑块状银屑病患者的疗效和安全性。结果显示，氘可来昔替尼在改善银屑病患者的皮肤症状上表现优异。
长期扩展试验：
POETYK PSO-LTE（长期扩展试验）显示，持续接受氘可来昔替尼治疗三年后，患者的银屑病面积和严重程度指数（PASI）至少改善75%的临床应答率维持在73.2%。这一结果表明，氘可来昔替尼具有长期稳定的疗效。
亚洲人群临床试验：
POETYK PSO-3研究针对亚洲人群，特别是中国中重度斑块状银屑病患者。结果显示，氘可来昔替尼在中国患者中同样表现出良好的疗效和安全性。
2、真实世界研究
RePhlect研究：
这是一项前瞻性、观察性真实世界研究，旨在评估氘可来昔替尼在银屑病患者群体中的治疗结果。研究覆盖了北美、日本、英国、德国、法国等多个国家和地区的银屑病患者。初步结果显示，氘可来昔替尼在真实世界中的疗效与临床研究结果一致。
其他真实世界研究：
在日本、中国等地开展的真实世界研究也表明，氘可来昔替尼在治疗中重度斑块状银屑病方面表现出色，特别是在头皮、指甲等特殊部位受累的患者中，也取得了令人满意的疗效。
3、安全性与耐受性
在所有临床研究中，氘可来昔替尼均表现出良好的安全性和耐受性。常见的不良反应包括头痛、恶心、腹泻等，但大多数为轻度和可控制的不适感。此外，未观察到新的安全隐患。
2023年10月19日，氘可来昔替尼片获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市！
本次获批适应症为：全身治疗或光疗的成人中重度斑块状银屑病的治疗，不建议与其他强效的免疫抑制剂联用。
4、主要临床研究结果
针对18岁以上中、重度斑块状银屑病患者
01、第16周时，氘可来昔替尼 6mg QD组的PASI75应答率（银屑病皮损面积与严重性评分下降 75%的受试者比例）为58.4%，阿普米斯特 30mg BID组为35.1%。差距具有统计学意义（P＜0.0001）。
02、第24周时，氘可来昔替尼 6mg QD组的PASI75应答率为69.3%，阿普米斯特 30mg BID组为38.1%。差距具有统计学意义（P＜0.0001）。
03、第16周时，氘可来昔替尼 6mg QD组的sPGA0(医生综合判定患者无皮损的患者比例)为17.5%，阿普米斯特 30mg BID组为4.8%。差距具有统计学意义（P＜0.0001）。
04、第24周时，氘可来昔替尼 6mg QD组的sPGA0为18.1%，阿普米斯特 30mg BID组为6.5%。差距具有统计学意义（P＝0.0004）。
结论 氘可来昔替尼 6mg 每日一次的疗效优于阿普米斯特 30mg 每日2次的疗效。总体安全性良好，总的不良反应发生率和阿普米斯特相当。其主要的不良发应为上呼吸感染、鼻咽炎、单纯疱疹、口腔溃疡和毛囊炎等。
5、注意事项
1.患者在使用的药物的过程中如果出现任何严重超敏反应症状时应停用氘可来昔替尼及时就医。
2.该药品可能会增加横纹肌溶解的风险，服用药物的过程中如果出现不可解释的肌肉疼痛或无力，请及时就医。
3.药品可能会降低免疫系统的抵抗感染的能力，如果出现任何感染的症状或体征，请及时就医。
4.在服药期间不建议接种活疫苗，此药物可能会增加接种疫苗后感染的风险。
三，患者关心的几个问题
Q1：氘可来昔替尼展示了全球III期研究（POETYK PSO-LTE）的4年长期随访数据，在PASI 75/90以及sPGA 0/1这几个关键评估指标上，氘可来昔替尼都表现稳健。作为一款口服治疗药物，您会怎样评价这一结果？
医有我伴：TYK2作为Janus激酶（JAK）家族最早被发现的一员，在人体内广泛表达，其主要负责调控白介素-12（IL-12）、IL-23、IL-17、Ⅰ型干扰素等细胞因子驱动的促炎、促免疫信号传导和细胞应答，在银屑病等免疫疾病的发病机制中扮演重要角色。氘可来昔替尼与TYK2的调节结构域结合，稳定酶的调节和催化结构域之间的相互抑制作用，从而引起受体介导的TYK2激活及其下游信号转导和转录激活物（STAT）激活而发生变构抑制。经过长达4年的治疗，氘可来昔替尼所有关键疗效指标均呈现出稳中有升的态势。到第208周，PASI 75、PASI 90和sPGA 0/1的应答率分别达到了81.7%、54.7%和62.7%，这些数字充分证明了氘可来昔替尼疗效的持久性（见图1-2）。而且作为一款口服治疗药物，氘可来昔替尼的便捷性也在临床应用中具有显著优势，有助于患者方便启动和持续治疗。试想一下，用药便捷的同时又能获得持续且稳定的疗效，这对许多患者来说都是很有价值的，也增强了我们皮肤科医生对氘可来昔替尼的信心。
图 1 氘可来昔替尼治疗4年的PASI 75/PASI 90应答率
图 2 氘可来昔替尼治疗4年的sPGA 0/1应答率
Q2：能否结合临床经验，谈谈长期稳定的疗效对于患者疾病管理的重要性？
医有我伴：银屑病是一种慢性、复发性疾病，患者需要做好长期治疗准备。在这个过程中，疗效的长期稳定显得尤为重要。它不仅能显著改善患者的整体治疗结局、提升生活质量，还能有效提高患者的治疗依从性。比如说，一些药物在使用一段时间后可能会出现耐药或者疗效衰减的情况，不得不调整治疗方案，这就会折损患者对于长期治疗的信心。而长期稳定的治疗方案可以降低治疗的不确定性，让疾病更少地影响到患者的生活和心情。有些患者甚至会觉得都忘记自己是一个患者了。这是小菌衣希望看到的。
Q3：在安全性方面，从主研究随机化开始经过了近4400个患者年（PY）随访后，发现氘可来昔替尼长期治疗后每100患者年不良事件发生率整体保持稳定或下降，也没有发现新的安全性信号。您认为这一结果具有怎样的意义？
医有我伴：对于需要接受长期治疗的银屑病患者来说，药物的安全性是至关重要的。患者不仅需要药物能够有效控制病情，还希望药物副作用小，氘可来昔替尼的安全性数据为患者长期治疗提供了强有力的保证，让他们能够更放心地接受长期治疗。
Q4：氘可来昔替尼对头皮、指甲、掌跖等特殊部位银屑病的疗效如何？
医有我伴：头皮、指甲和掌跖，是银屑病治疗中的难治部位，也是严重影响患者生活质量的部位。比如头皮、指甲和手掌，都是频繁暴露的部位，很容易影响到患者的社交；而脚掌上的病灶会对日常生活带来很大的不便。在头皮银屑病治疗上，氘可来昔替尼组经16周治疗后，PSSI 75应答率达到70.7%，PSSI 90应答率达52.1%，ss-PGA 0应答率达32.9%，均明显高于对照组（12.9%、7.1%和5.7%）。特别值得注意的是，治疗16周的时，氘可来昔替尼组PSSI相对于基线变化达到了-76.5%，这表示患者的头皮皮损在短期内就获得了明显改善，同时该疗效能够稳定维持至52周（见图3）。
图 3 POETYK PSO-3中头皮银屑病疗效结局
Q5：在掌跖银屑病的疗效方面，氘可来昔替尼在治疗16周后也取得了较明显的改善。您怎样评价氘可来昔替尼在这方面的疗效？
医有我伴：氘可来昔替尼在掌跖银屑病的治疗中同样表现出了很好的疗效，缓解率可持续改善或维持。16周时，氘可来昔替尼组的PSSI 75应答率达80.0%，pp-PGA 0应答率为37.5%，远高于对照组的18.2%和9.1%；pp-PASI相对于基线变化在氘可来昔替尼组达到了-85.1%，安慰剂组仅为-18.8%。在治疗进行至52周时，氘可来昔替尼组的疗效依然稳定，PSSI 75应答率维持在77.5%，pp-PGA 0应答率也高达47.5%，缓解率可持续改善或维持。（见图4）。
图 4 POETYK PSO-3中掌跖银屑病疗效结局
Q6：在指甲银屑病的疗效方面，16周时氘可来昔替尼也表现出改善趋势，但改善的程度较头皮和掌跖更缓。这是否和指甲银屑病本身的特点有关？
医有我伴：氘可来昔替尼在治疗甲银屑病上表现出了一定的改善趋势。16周时，mNPASI 75的应答率达到12.3%（安慰剂组为7.1%），PGA-F0的应答率为3.5%（安慰剂组为0%）。随着时间推移，当治疗至52周时，氘可来昔替尼组的mNPASI 75应答率提升至32.5%，证明了氘可来昔替尼在指甲银屑病长期治疗中的潜力（见图5）。当然，要说明的是，指甲因为生长相对缓慢，所以甲银屑病的改善与否也需要更长的观察时间，而且这次入组的样本量也比较有限。小菌衣也期待未来看到更多真实的使用反馈。
图 5 POETYK PSO-3中指甲银屑病疗效结局
Q7：能否请您分享一下小菌衣门诊使用氘可来昔替尼的体验？特别是整体皮损改善、头皮改善、掌跖改善等方面的真实临床反馈？
医有我伴：小菌衣门诊患者对于氘可来昔替尼的治疗反应很满意。多数患者反映，他们的整体皮损有明显改善，特别是在头皮状况的改善、掌跖状况的改善和瘙痒缓解方面。这些实际临床反馈也跟我们今天看到的研究数据相吻合，几乎所有患者均表示愿意继续使用氘可来昔替尼。因此，我们对于氘可来昔替尼未来在我国的临床应用前景还是很有信心的。
Q8：基于新的研究数据，结合真实临床反馈，您认为氘可来昔替尼在银屑病系统治疗策略中，可以扮演什么样的角色？
医有我伴：像银屑病这样的长期、慢性疾病，口服药物一定是治疗方案中的重要的组成部分，因为服用很方便，很多患者从心理上也更容易接受。过去的口服治疗方案基本都是传统免疫抑制剂，或者一些中成药，在疗效和安全性上，都不尽如人意。而氘可来昔替尼的出现，不论是在疗效、安全性还是便捷性上，都带来了很大的提升，在某些方面是可以和生物制剂相媲美的。这就意味着，如果一个患者想要用上精准靶向的治疗方案，过去只能打针，但现在他还可以有口服方案的选择，这就可以更好地满足个体化治疗需求。
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